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Salud > ¿Cómo mueren las células cerebrales en Alzheimer?

11-10-2017, 07:15h.

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¿Cómo mueren las células cerebrales en Alzheimer?

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La eliminación de un gen regulador llamado LSD1 en ratones adultos induce cambios en la actividad génica que se parece inesperadamente a la enfermedad de Alzheimer, según un equipo de investigadores. En su trabajo, también descubrieron que la proteína LSD1 está perturbada en muestras de cerebro de seres humanos con enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal (FTD, por sus siglas en inglés). Sobre la base de sus hallazgos en pacientes humanos y ratones, el equipo propone LSD1 como un actor central en estas enfermedades neurodegenerativas y un objetivo farmacológico.

En el cerebro, LSD1 (lisina específica histona desmetilasa 1) mantiene el silencio entre los genes que se supone que se apaga. Cuando los investigadores diseñaron ratones que presentaban el gen LSD1 descontrolado en la edad adulta, los ratones se deterioraron cognitivamente y se paralizaron. Muchas neuronas estaban muriendo en el cerebro de los ratones carentes de LSD1, aunque otros órganos parecían estar bien. Sin embargo, carecían de proteínas agregadas en sus cerebros, como las que se cree que conducen la enfermedad de Alzheimer y la FTD.

"En estos ratones, estamos omitiendo las proteínas agregadas, en las que se suele pensar como los desencadenantes de la demencia, y va directamente a los efectos aguas abajo", dice David Katz, profesor asistente de Biología Celular en la Escuela de Medicina de la Universidad de Emory, en Estados Unidos.

El laboratorio de Katz no se propuso crear ratones con enfermedad neurodegenerativa. Se sabía que LSD1 era crítico en las primeras etapas del desarrollo embrionario, y él y sus colegas estaban interesados en el papel de LSD1 en la generación de esperma. Los estudiantes de posgrado Michael Christopher (Genética y Biología Molecular) y Dexter Myrick (Neuroscience) son coprimeros autores del artículo.

Cuando los investigadores analizaron los patrones de actividad génica que se alteraron en los ratones carentes de LSD1, notaron signos de inflamación y otros cambios en el metabolismo celular y la señalización. Estos cambios se asemejan a los observados previamente en personas con enfermedad de Alzheimer y algunos tipos de FTD, pero no en Parkinson o esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Obtuvieron un hallazgo más sorprendente cuando examinaron muestras de tejido cerebral de pacientes de Alzheimer y FTD, en colaboración con Allan Levey, director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Emory. "Nos sorprendió ver la acumulación de LSD1 en enredos neurofibrilares en el Alzheimer, y agregados TDP-43 en FTD", dice Levey, cuyo trabajo se publica en 'Nature Communications'.

"En ambas enfermedades, la proteína LSD1 se localizó anormalmente en el citoplasma, junto con estas patologías. Ya que LSD1 está normalmente localizado en el núcleo, estos hallazgos aportaron pistas sobre cómo podría estar vinculado a la neurodegeneración masiva pero selectiva que observamos en ratones deficientes en LSD1, en las mismas regiones corticales y del hipocampo conocidas como vulnerables en estas dos enfermedades neurodegenerativas humanas distintas", agrega.

UNA PROTEÍNA ACTÚA COMO UN EJECUTOR EPIGENÉTICO

LSD1 borra las marcas epigenéticas en las histonas, las proteínas que envasan el ADN en el núcleo. En esta situación, epigenética se refiere a la información que no se lleva en el propio ADN, ya que las marcas influyen en la actividad de los genes asociados con el envase modificado. LSD1 es importante durante la reprogramación embrionaria, cuando los genes del óvulo y el esperma se ajustan al ambiente cambiado en el huevo recién fertilizado.

La opinión predominante es: las neuronas y otras células diferenciadas están comprometidas con su destino, no pueden cambiar a otra cosa. Los autores creen que LSD1 está involucrado en ejecutar de este compromiso, mediante la supresión de la actividad de los genes que cambian a otros tipos de células.

Cuando se quita LSD1, la actividad génica va un poco desordenada en las neuronas. Por ejemplo, se activan un conjunto de genes que suelen estar activos en las células madre embrionarias. Las neuronas parecen ser más sensibles a la deleción de LSD1, ya que músculo, hígado, riñón y otros tejidos no parecen sufrir la muerte celular en respuesta.

Katz piensa que los genes de células madre reactivados son sólo parte del problema; en su lugar, la ausencia de LSD1 parece desencadenar una combinación de varias tensiones, que reflejan el estrés en las células cerebrales visto en la enfermedad de Alzheimer y la FTD. LSD1 no se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas antes, por lo que Katz dice que ha encontrado escepticismo desde el campo.

"Si estuviéramos matando células cerebrales, no esperaríamos que los patrones de lo que vemos en los ratones se parezcan tanto a los de los pacientes humanos --dice--. Tampoco necesariamente esperamos que LSD1 esté afectado en los pacientes humanos".

El equipo de Katz continúa investigando la conexión de LSD1 con jugadores conocidos en la enfermedad de Alzheimer y la FTD, como la proteína Tau, el componente principal de los enredos. Podrían encontrarse fármacos potenciales para luchar contra las enfermedades neurodegeneraivas entre los compuestos que impiden a LSD1 interactuar con los ovillos neurofibrilares o de alguna manera aumentan la función de LSD1, plantean.

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